Akcja gry rozpoczyna się w kilka dni po wydarzeniach, które miały miejsce w Cieniu Czarnobyla. Odnalezienie drogi do centrum Zony okazało się wielkim sukcesem Streloka. Tak wielkim, że rząd postanowił uruchomić operację "Fairway". Akcja wydaje się być dopięta na ostatni guzik. Pierwsza grupa operacyjna wylatuje kilkoma helikopterami w pobliże serca Zony, by stworzyć szczegółowe mapy lokacji. Czarnobyl nie jest miejscem, które można łatwo zbadać. Anomalia skutecznie niweczy plan rządu, bowiem helikoptery rozbijają się w bliżej nieokreślonym miejscu. W wyniku zaistniałej sytuacji, Ukraińska Agencja Ochrony z agentem Alexandrem Degtyarevem na czele, wyrusza w obszar Zony, żeby wyjaśnić przyczyny niepowodzenia akcji "Fairway".
W Zonie ponownie przyjdzie nam współpracować z różnymi frakcjami, które tam powstały. Na całe szczęście, nie będziemy musieli opowiadać się za jedną ze stron. Frakcje staną się jedynie źródłem zadań pobocznych, których jak zapewniają twórcy, ujrzymy całą masę. Dodatkowe questy mają zostać odpowiednio podrasowane i zróżnicowane. Koniec zatem z misjami, gdzie szukaliśmy określonej liczby artefaktów tudzież zabijaliśmy różne stwory. GSC postanowiło zaserwować nam rasowe zadania, wzorowane na najlepszych cRPG'ach. Miło będzie ujrzeć nowe wątki poboczne, bo te, które znamy z poprzednich części, najzwyczajniej w świecie się nudzą.Co ciekawe - po ukończeniu main questu, możemy kontynuować zabawę jako wolny strzelec. Będzie nam zatem dane dowolnie eksplorować Zonę, a także wykonywać/dokańczać zadania dodatkowe, których nie zdążyliśmy zaliczyć wcześniej.Jak wiemy, gry z serii S.T.A.L.K.E.R nigdy nie dawały nam możliwości odpoczynku. Czekanie na kolejne zadania często stawało się nużące. By przystąpić do questa, musieliśmy przyjść o określonej porze. Oczywiście można było iść na spacer, powybijać trochę mutantów, ale takie przechadzki nie gwarantowały powrotu w jednym kawałku.
Każdy kto grał w poprzednie części S.T.A.L.K.E.R.-a, pamięta stary interfejs. Był on efektowny, lecz zarazem uciążliwy oraz mało elastyczny, co sprawiało, że ciężko było się w nim połapać.Sloty odpowiedzialne za broń będą uniwersalne, a nie jak do tej pory, przypisane do odpowiedniego oręża. Sama mapa stanie się bardziej przejrzysta i czytelna.

Otrzymamy cały arsenał nowego uzbrojenia. Schemat pozyskiwania/naprawiania/niszczenia broni pozostaje bez zmian. Nowością będą chemiczne dopalacze, które pozwolą m.in. na dłuższy sprint, co nie raz uratuje nam skórę. Życie w Zonie wygląda tak samo, jak wtedy, kiedy po raz pierwszy do niej dotarliśmy - wokół masa wszelakich mutantów o różnych atrybutach, wojska i złodziei. Z nowych mieszkańców warto opisać dwóch. Pierwszy z nich to Chimera - szybki skrytobójca, aktywny głownie nocą. Burer natomiast to niepozorny stwór z umiejętnością telekinezy, która ułatwi mu ciskanie w gracza różnymi przedmiotami.
Nowością jest Blowout. Anomalia, która powoduje nagłe skoki radiacji do wysokich poziomów. Ogólnie anomalie występujące w grze będą strasznie nieprzewidywalne. Pojawią się w różnych miejscach, z różną częstotliwością. Ma to zmusić gracza do koncentrowania się na tym, co aktualnie dzieje się na mapie. Twórcy chcą uniknąć tym samym chodzenia po niej "na pamięć". Przerobiony system A-Life na pewno pozytywnie wpłynie na dynamikę rozrywki. I to się ceni.